CC講壇第23期于2018年2月9日在深圳隱秀山居酒店舉行。上海交通大學特聘教授，美國羅格斯大學冠名講席教授，美國微生物科學院院士趙立平出席并以《喂好你的腸道菌群，健康活到100歲》為題發表演講。他通過腸道菌群微生物生態系統、基因組互作群與健康的關系、微生物組醫學與基因組醫學的整合等研究，揭示了腸道菌群與肥胖、慢性病等的關系， 告訴人們如何身材苗條、飲食有度、活得長壽、死的快速。


以下為演講實錄：


可能在座的各位有不少人對自己的健康是有一些擔憂或者焦慮的。為什么呢？因為你可能從這樣一個樣子變成了這個樣子。那么我到2005年之前，我是這個樣子的，體重是90公斤左右，腰圍是三尺三寸，血糖、血壓、血脂都有點偏高。但是過了兩年，到了2007年的時候，我就變成了這個樣子。那么這兩年里，到底發生了什么事情？這兩年里我研究腸道菌群和肥胖的關系，然后把自己作為一個對象去做了各種各樣的嘗試，最后讓自己的身體成功地恢復了健康，丟下了整整23公斤重的體重。2007年到今天又有十年過去了，這十年里發生了什么事情？在這十年里，我和我的團隊一直在孜孜不倦地深入探究腸道菌群和肥胖的關系，想搞清楚人為什么會胖？人為什么會因為胖，而發展出糖尿病等等這些疾??？我們有沒有辦法以腸道菌群作為靶點來干預，來預防甚至治療這些代謝性疾??？


到底從肥胖開始的這一系列的代謝失調，它的主要的原因是什么？是不是我的爸爸媽媽給了我一套要得病的基因呢？這個問題其實全世界的科學家已經做了大量的研究，有成千篇的論文發表，但是大量的研究最后的結論是，肥胖、糖尿病這樣的慢性病，遺傳因素有貢獻，但不是主要貢獻者。比如說圖里邊給大家展示的，這個FTO基因認為是一個和肥胖關系比較密切的基因，但是有這個基因突變，最多也就讓你多增加三公斤左右的體重。是什么因素在真正地影響著我們，讓我們不但胖，而且胖了以后又很難減的得下來，最后還要把我們推到糖尿病、糖尿病并發癥，甚至是癌癥，還有老年癡呆等等。由于肥胖引起的慢性病至少有50種以上。要想解決這個問題的話，現在有一個新的研究領域可能給我們帶來了希望和曙光。那就是我們人身體里生活的微生物，可能和這件事情關系非常的密切。


那么我現在先給大家介紹三個新的觀點，我把它叫做健康的新三觀。第一個新的人體觀，說的是什么？是在我們身體里邊生活著大量的共生微生物。從我們出生開始進入我們的身體，終身陪著我們。影響我們生、老、病、死的基因，不是只有從父母那里遺傳來的兩萬多個基因。實際上，我們出生以后由這些共生微生物，特別是腸道細菌帶到我們身體里邊，然后同樣會影響我們生、老、病、死的基因，是我們人自身基因的五十倍到一百倍。因此腸道菌群有一個說法是人的“第二個基因組”，后天獲得的第二個基因組，這就叫做新的人體觀。


第二個叫新的營養觀，是說我們每個人的腸子里邊因為長了一到兩公斤細菌，其實就像個發酵罐一樣。這些細菌一邊往外排一邊長，達到動態平衡，看上去數量不減少，其實是不停地在生長的，要更新的。生長就需要營養，營養從哪里來？兩個來源，一個是我們吃進去的各種食物里邊，有不能消化的成分和吃的太多消化不了的成分，會不可避免地被腸道里的某些細菌來用來做營養來生長。第二個來源是我們的腸道不停地要往外面分泌一些粘液，起到一個保護腸道的作用。這些粘液很多細菌可以把它當做營養來吃掉來生長。因此，我們吃飯，既是養自己，也要養細菌。這叫新的營養觀。


第三個觀點，叫做新的疾病觀。最早提出來的是1908年的諾貝爾獎獲得者叫梅奇尼科夫。他當時就提出一個觀點，腸道里邊生活了大量的細菌，有些細菌是不好的，它能產生一些有毒有害的物質。這些東西有可能會讓人加快衰老，甚至讓我們得各種各樣的病。而實際上中國的傳統醫學中醫，有一個很樸素的說法叫做“糞毒入血，百病蜂起”，說的是同一個概念。那么新的疾病觀認為很多慢性病是從腸道起源的。也就是腸道里邊生活的一些細菌，它們在生長繁殖的過程中會釋放出很多有生理活性的物質。這些物質有些是有益的，我們離不了的，有些是有害的。那么這些腸道菌群產生的生理活性物質是可以進入血液的。很多研究表明了，我們血里邊循環的很多的這些小分子的代謝物，每三個里邊有一個可能就是某種腸道細菌產生以后，進到你的血里的。這些進到你血里在你全身循環的這些物質，有的是可以致癌的，有的是神經毒素，有的能夠刺激你的白細胞，讓它們發炎。所以如果這些東西在你的血液里邊的占的比例比較高，存在的時間比較長的話，大家可以想象到你的身體，會受到什么樣的影響。這就是所謂的新的疾病觀。統帥我們今天演講內容的就是新的人體觀、新的營養觀和新的疾病觀。


接下來我們再具體看一下肥胖和腸道菌群的關系到底是什么？這個領域里邊的開拓者是美國的教授叫杰夫高登，他從2004年開始用無菌小鼠做模型，發表了一系列論文。他證明了渾身上下沒有任何微生物這樣的小鼠，叫無菌小鼠，你讓它吃高熱量的飼料，吃得再多都不會胖。但是一旦要是把腸道菌群給它引回去，有了正常菌群以后，它就開始變胖，吃的可能比以前還要少。一個很重要的原因是腸道菌群能夠把腸道里邊燃燒脂肪需要的一個基因給關掉，但是把肝臟里面的合成脂肪需要的一整套的基因給它活性再上調。結果有了菌群以后，動物的身體更容易積累和合成脂肪，但是非常不容易消耗脂肪。所以在同樣的時間里面，菌群不好的動物，可能會在吃同樣熱量的情況下，積累的脂肪又比別人多得多。這是他用小鼠做出來的。


到了2007年的時候，歐洲有一個實驗室，以甘尼為代表的教授，他們發現肥胖的人和肥胖的小鼠全身都在發炎。是什么東西讓它發炎？因為我們肚子里有，很多所謂的條件致病菌。它在腸道里的時候對我們影響不大，一旦要是到了血里，就會引起敗血癥。但是如果只是這些毒素進來，真正的病菌沒有進來就是一個假的信號，而引起的炎癥是沒有必要的，是全身性的。最后不但不能幫助我們抵抗感染，反而倒過來讓我們得慢性病。所以他們把腸道里面的一種能產生內毒素的細菌的內毒素提純出來，長期低劑量的皮下注射，讓引起慢性炎癥，讓小鼠吃的是低熱量的飼料，本來是不會胖的，結果就因為長期注射內毒素，發生了低度的慢性炎癥，八個星期以后，就變成肥胖胰島素抵抗的小鼠。所以這些結果就告訴我們腸道菌群產生的這些能引起炎癥的毒素，恐怕是讓動物肥胖的很重要的因素。


那人會怎么樣？腸道里面的幾百種上千種細菌里面究竟誰是真正的推動，肥胖發生、發展的罪魁禍首。大家都想把它找到，但是一直沒有找到。為什么呢？因為這個問題很復雜。首先是肥胖的人腸道菌群和健康的人不一樣，但是，這種不一樣是因為我胖了，所以我肚子長的細菌和別人不一樣了，還是因為我肚子的細菌和別人不一樣，所以我胖了。先有雞還是先有蛋，因果關系一定要搞清楚。


那么我從2013年提出一個觀點，就說我們要像研究傳染病的病因一樣，要去想辦法搞清楚慢性病影響肥胖的病因，要遵循“科赫法則”?？坪帐堑聡囊粋€醫生，他是人類史上第一個用實驗證明傳染病是由細菌引起的科學家或者醫生。而且為了證明這個他建立一套規則，也就是說首先要看到得病的動物，它身體里邊比如血里邊是有一種細菌的，而健康的沒有。把這個細菌分離出來，純化了，然后再把它接到健康的動物里面，要能引起同樣的病。從新得病的動物的這個血里邊要把這個細菌分出來和原來接的菌是一模一樣的。你把整個這一套規則都完成了，你才能說這個細菌是引起這種傳染病的病因。


要做肥胖，我們也必須這么做。怎么做？想辦法用一套新的飲食改變菌群，然后讓病人體重下降、代謝健康恢復，然后在這之前、之中、之后不停地留取血液、尿液、糞便樣品，然后分析這里邊的微生物的變化和它們的產物的變化，再看臨床指標的改善，最后想辦法先找出來，誰和這個過程是相關的。比如說越胖哪些細菌越多，越瘦哪些細菌越少。把這些相關的細菌找出來以后，然后再把它分離出來，分離出來再放到無菌動物里邊看看是不是這個能夠引起肥胖，或者減輕肥胖，最后再把分子機制做清楚。這些細菌是產生了什么樣的分子，然后進入身體和人的細胞的什么受體結合，引起了一個什么樣的過程，到最后讓我們胖，或者讓我們得糖尿病。一定要把這一整套的東西，全部都做完。


那么我們用的營養干預方案是中醫藥食同源食品為主的，我們發現這里邊一方面有一些多糖，是人不消化，但是，友好細菌可以發酵利用的，可以改善腸道菌群。另外一個的話，還有植物里邊的一些代謝物，也有這樣的作用。那么我們把這些整合到一個均衡的能夠給人的細胞提供營養的飲食結構里邊，既養自己也養菌群，把菌群結構恢復。我是第一個志愿者，是有效的，然后就開始做了很多的臨床研究。那么，用這樣一套干預方案，我們從這樣一個175公斤重的病人，給他做了23周，減了51.4公斤，血糖、血脂、血壓都恢復正常，炎癥減輕、毒素減少。然后我們發現他原來在干預前肚子里邊有一種病菌叫陰溝腸桿菌，占到總量的三分之一，一干預很快就下去。23周以后，他的健康就恢復，體重下降。我們就把這個細菌分出來，放到無菌動物里邊，結果發現吃高熱量的飼料本來不會胖的小鼠，肚子里長了這個菌以后就開始胖了，也有了胰島素抵抗，也有了脂肪肝，而且是燃燒脂肪的基因被關掉，合成脂肪的基因被上調。這就是為什么在同樣的時間里吃的熱量比別人少，積累脂肪比別人多！而且只有吃高脂飼料的時候，這個細菌產生的毒素才能到血里去。吃正常飼料肚子里長滿了菌，這個毒素不到血里去也是不會得病的。肚子里有菌只是一個條件，一定要有環境條件配合，就是吃不健康的飼料才能讓這個毒素進去！毒素進去，有了炎癥才會有后邊的這一系列的代謝的問題。這就是我們通過滿足科赫法則鑒定出來的第一個能夠引起肥胖的腸道病菌。那這就基本上和一個細菌能夠引起傳染病是一個道理。2012年發表以后，很多國際媒體都作了報道，到目前為止這篇論文也已經引用超過260次。


那作為一個復雜的腸道生態系統，我們能不能設計一套實驗干預方案，一次把里邊所有相關的細菌都找出來，想辦法把它們和疾病的關系都搞清楚呢？那我們現在就是做所謂的“全微生物組關聯分析”，也就是我們通過高通量測序，能夠識別腸道里邊的一些主要的細菌的菌株，然后再看這些菌誰和誰是協同作戰的，誰和誰是相互對抗的，同時還要知道哪一些細菌就像森林里的大樹一樣，它必須長的多必須長得好，我們才能有森林，我們的腸道才是健康的。我們用的這個對象是一種兒童的遺傳性肥胖，叫做Prader-Willi綜合癥，我們俗稱叫小胖威利。那么這些小朋友因為是來自于父親的15號染色體出了問題，因此天生的會有暴食癥，永遠吃不飽，體重增加得非常的快，很多人二三十歲就死于肥胖引起的心衰和其他的一些病。是非常難控制的一種肥胖。如果說有一種肥胖是基因引起的話，這就是最典型的一種。在廣東省和廣東省婦幼保健院合作的過程中意外的發現，就是遺傳性肥胖的小胖威利用我們干預菌群的營養干預方案也是有效的。比如說這個小朋友，從140公斤住院干預285天減到83.6公斤，回到家繼續做到，430天的時候就剩下73公斤了，而且他的胰島素敏感性恢復得比我們一般人都要好得多！


那么我們就對17個小朋友做了三個月的干預，還有21個重癥肥胖，沒有遺傳原因的做了一個月的干預，一個月減10%，三個月減20%，血糖、血脂、肝功全部都改善，炎癥也減輕。把同一個小朋友干預前的菌群和干預后三個月的菌群移植到無菌動物里邊，干預前的菌群能夠引起炎癥，能夠促進脂肪細胞肥大，干預后的菌群就沒有這個作用。說明什么呢？說明我的營養改了菌群以后，改變以后的菌群對于代謝的改善是應該有貢獻的。這就是一個因果關系的證明！然后我們通過高通量的測序，最后找到了161株細菌，占到了總量的大概70%左右。這些細菌可以形成18個互作群。同一個顏色的圈圈代表同一個功能群的細菌，它們是一起升一起降。紅顏色連的兩個群是，你升我也升，你降我也降。藍顏色連著兩個群，是你升我降，我升你降，是相互對抗的。那么這18個功能群其中有3個功能群是越多我們就越健康，有9個功能群越多病就越重，剩下的和健康沒有關系。


所以到現在，我們就已經把腸道里邊的這個細菌，它的主要的成員和健康的關系，還有它們相互之間生態學關系，用這樣一個網絡把它定義出來。同時其中有一部分細菌，有可能就是所謂的大樹細菌。也就是要想讓你的腸道森林恢復，你就必須把這些大樹細菌讓它長大。它要長大長到一定的量的話，森林自然就恢復了，所以恢復了森林，原來長的毒草，不管是什么毒草有可能就都下去了。所以沿著這樣的一個思路，我們希望做更多的工作。不是用對抗的辦法，長了什么病菌就殺什么病菌，而是缺了什么友好的大樹細菌和其它的重要的功能菌，把它補回來。有了正常的森林，雜草可能自己就消褪了。


現在已經有50多種疾病表明和腸道菌群的關系非常密切，但是因果關系的證據還需要積累，還是不夠的。不管怎么樣，現在的科學證據已經充分地表明，僅僅研究人的基因和疾病的關系是很難解決慢性病的問題的。我們要把腸道菌群為代表的微生物組的基因也要考慮進來。因此，現在應該到了一個基因組醫學與微生物組醫學比翼雙飛的時代。


如果我們每個人